当前位置:首页 > 【组图】这种酶原来是记忆衰退的元凶,麻省理工学院华人女科学家提出了破解之法_搜狐科技_搜狐网

【组图】这种酶原来是记忆衰退的元凶,麻省理工学院华人女科学家提出了破解之法_搜狐科技_搜狐网

时间:来源:麻省理工科技评论

原标题:这种酶原来是记忆衰退的元凶,麻省理工学院华人女科学家提出了破解之法_搜狐科技_搜狐网

原标题:这种酶原来是记忆衰退的元凶,麻省理工学院华人女科学家提出了破解之法

在阿尔茨海默病患者的大脑中,形成新记忆所需的许多基因常常会受到阻碍,而这就是患者认知衰退的主要元凶之一。

如今,麻省理工学院研究人员表示,通过干扰那些阻碍记忆形成的酶,就能成功地逆转小白鼠的记忆丧失这种酶叫做组蛋白脱乙酰酶类-2(Histone deacetylases, HDAC-2)——它会构筑一道封锁,关闭形成新记忆所需的基因。

许多年来,科学家和制药公司一直在致力于开发能阻断这种酶的药物,但大多数药物也会同时阻碍HDAC家族的其它成员,可能引起毒副作用。不过,来自麻省理工学院的研究团队现在已经找到了一种专门消灭HDAC-2的方法——就是阻止HDAC-2与特异性蛋白-3(Specificity protein-3, Sp3)的接触。

麻省理工学院Picower学习与记忆研究所所长、该研究的作者蔡理慧( Li-Huei Tsai) 说:“这是一个十分振奋人心的发现,我们还是首次探明了HDAC-2管制突触基因表达的具体机制”。

图丨麻省理工学院 Picower 学习与记忆研究所所长蔡理慧( Li-Huei Tsai)

对于阿尔茨海默患者来说,阻止这种机制的形成或许就能为治疗记忆丧失提供新的途径。在这项研究中,研究人员使用了体积较大的蛋白质片段对HDAC-2进行干扰,但如果想要当成临床药物使用,就应该使用结构更小的分子。

在 2007 年, 蔡理慧首先发现了阻断HDAC活动可能会逆转小白鼠的记忆丧失,恢复正常的认知功能。HDAC分为几种类型,它们的主要功能就是改造组蛋白——也就是缠绕在DNA周围的蛋白质,然后形成染色质结构。当染色质被改造并压缩过后,DNA片段中的基因表达几率会变得更小。

在人类细胞里,大约有十多种形式的HDAC,但蔡理慧发现只有 HDAC-2 才是封闭记忆基因的元凶。她还发现,HDAC-2在阿尔茨海默病患者体内的水平普遍偏高。

“我们认为,HDAC-2是记忆基因表达的主要调节因子;而阿尔茨海默病期间,患者体内的HDAC-2水平会升高,阻碍了记忆基因的表达,” 她说,“如果我们可以通过抑制HDAC-2 的活动或降低HDAC-2的水平来消除阻碍,就能恢复学习和记忆所需的基因表达。”

但困难之处在于,大多数HDAC抑制剂在控制HDAC-2的同时也会影响HDAC-1;正因为HDAC-1对细胞增殖(尤其对白细胞和红细胞)是必不可少的,所以对其的不利影响会带来毒副作用。

为了找到针对HDAC-2的治疗方法,蔡理慧决定先找出那些帮助酶结合基因以形成记忆的蛋白质。首先,她分析了未曾患阿尔茨海默病的尸检脑样本中所获得的基因表达数据,其中包括28个高水平HDAC-2样本和35个低水平样本。

这次研究发现,超过2000种基因都与HDAC-2的水平非常相近,表明这些基因或许与HDAC-2有着密切联系。

根据对已知基因的功能、以及对一些基因会如何接触HDAC-2的了解,研究人员们从2000多种基因中挑出了三个进行下一步实验。这些测试表明,HDAC-2必须有Sp3基因的帮助才能在染色质上附着,从而产生对记忆基因的阻碍。

为了进一步确认,研究人员也检测了阿尔茨海默患者死后脑中的基因表达数据,发现HDAC-2和Sp3的水平果然有着极大的相关性。

随后,研究人员降低了患有阿尔茨海默病的小白鼠体内的Sp3水平。他们发现,停止Sp3基因的活动恢复了小白鼠们形成长期记忆的能力。

研究人员使用了一种短RNA(核糖核酸)链在这些实验中对Sp3进行“去除工作”,但若是要将这种方法用于恢复人类的记忆功能,科学家更希望用小分子蛋白质或化合物的形式来开发药物。

为此,研究人员找出了Sp3与HDAC-2蛋白结合的那一部分。只要过量制造HDAC-2的神经元将大部分Sp3吸收,就能防止它结合HDAC-2并阻碍记忆基因的形成。

除此之外,这种方法还不会干扰到细胞增殖。也就是说,比起一般的HDAC抑制剂来说,这种更有针对性的方法并不会带来更强烈的副作用。

“这种治疗方法只会对HDAC-2起到作用,不会影响其他的HDAC,比如同源的HDAC-1;也将改善HDAC-2抑制剂缺乏针对性的缺陷”,德国神经性疾病中心教授Andre Fischer说道。

研究人员用来阻断本研究中相互作用的蛋白质片段含有约90个氨基酸,对于药物来说还有些偏大,所以他们希望找到稍小但仍旧有效的蛋白质片段;或者找到一种破坏Sp3与HDAC-2相互作用的化合物。

蔡理慧也希望进一步调查与HDAC-2相关的其他基因,找出其他的用药基因关键点。 她也计划研究这种方法是否会有助于治疗其他与HDAC-2水平增高有关的疾病,例如创伤后应激障碍等。

-End-

编辑:胡雪羚

参考:

http://news.mit.edu/2017/blocking-key-enzyme-may-reverse-memory-loss-0808

返回搜狐,查看更多

责任编辑:

声明:本网部分信息转载于其他网站,如稿件涉及版权等问题,请联系我们!

1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131  132  133  134  135  136  137  138  139  140  141  142  143  144  145  146  147  148  149  150  151  152  153  154  155  156  157  158  159  160  161  162  163  164  165  166  167  168  169  170  171  172  173  174  175  176  177  178  179  180  181  182  183  184  185  186  187  188  189  190  191  192  193  194  195  196  197  198  199  200  201  202  203  204  205  206  207  208  209  210  211  212  213  214  215  216  217  218  219  220  221  222  223  224  225  226  227  228  229  230  231  232  233  234  235  236  237  238  239  240  241  242  243  244  245  246  247  248  249  250  251  252  253  254  255  256  257  258  259  260  261  262  263  264  265  266  267  268  269  270  271  272  273  274  275  276  277  278  279  280  281  282  283  284  285  286  287  288  289  290  291  292  293  294  295  296  297  298  299  300  301  302  303  304  305  306  307  308  309  310  311  312  313  314  315  316  317  318  319  320  321  322  323  324  325  326  327  328  329  330  331  332  333  334  335  336  337  338  339  340  341  342  343  344  345  346  347  348  349  350  351  352  353  354  355  356  357  358  359  360  361  362  363  364  365  366  367  368  369  370  371  372  373  374  375  376  377  378  379  380  381  382  383  384  385  386  387  388  389  390  391  392  393  394  395  396  397  398  399  400  401  402  403  404  405  406  407  408  409  410  411  412  413  414  415  416  417  418  419  420  421  422  423  424  425  426  427  428  429  430  431  432  433  434  435  436  437  438  439  440  441  442  443  444  445  446  447  448  449  450  451  452  453  454  455  456  457  458  459  460  461  462  463  464  465  466  467  468  469  470  471  472  473  474  475  476  477  478  479  480  481  482  483  484  485  486  487  488  489  490  491  492  493  494  495  496  497  498  499  500  501  502  503  504  505  506  507  508  509  510  511  512  513  514  515  516  517  518  519  520  521  522  523  524  525  526  527  528  529  530  531  532  533  534  535  536  537  538  539  540  541  542  543  544  545  546  547  548  549  550  551  552  553  554  555  556  557  558  559  560  561  562  563  564  565  566  567  568  569  570  571  572  573  574  575  576  577  578  579  580  581  582  583  584  585  586  587  588  589  590  591  592  593  594  595  596  597  598  599  600  601  602  603  604  605  606  607  608  609  610  611  612  613  614  615  616  617  618  619  620  621  622  623  624  625  626  627  628  629  630  631  632  633  634  635  636  637  638  639  640  641  642  643  644  645  646  647  648  649  650  651  652  653  654  655  656  657  658  659  660  661  662  663  664  665  666  667  668  669  670  671  672  673  674  675  676  677  678  679  680  681  682  683  684  685  686  687  688  689  690  691  692  693  694  695  696  697  698  699  700  701  702  703  704  705  706  707  708  709  710  711  712  713  714  715  716  717  718  719  720  721  722  723  724  725  726  727  728  729  730  731  732  733  734  735  736  737  738  739  740  741  742  743  744  745  746  747  748  749  750  751  752  753  754  755  756  757  758  759  760  761  762  763  764  765  766  767  768  769  770  771  772  773  774  775  776  777  778  779  780  781  782  783  784  785  786  787  788  789  790  791  792  793  794  795  796  797  798  799  800  801  802  803  804  805  806  807  808  809  810  811  812  813  814  815  816  817  818  819  820  821  822  823  824  825  826  827  828  829  830  831  832  833  834  835  836  837  838  839  840  841  842  843  844  845  846  847  848  849  850  851  852  853  854  855  856  857  858  859  860  861  862  863  864  865  866  867  868  869  870  871  872  873  874  875  876  877  878  879  880  881  882  883  884  885  886  887  888  889  890  891  892  893  894  895  896  897  898  899  900  901  902  903  904  905  906  907  908  909  910  911  912  913  914  915  916  917  918  919  920  921  922  923  924  925  926  927  928  929  930  931  932  933  934  935  936  937  938  939  940  941  942  943  944  945  946  947  948  949  950  951  952  953  954  955  956  957  958  959  960  961  962  963  964  965  966  967  968  969  970  971  972  973  974  975  976  977  978  979  980  981  982  983  984  985  986  987  988  989  990  991  992  993  994  995  996  997  998  999  1000